ГЕНОМ ТҰРАҚТЫЛЫҒЫН САҚТАУДАҒЫ ДНҚ-ГЛИКОЗИЛАЗАЛАРДЫҢ РӨЛІ

Геном тұрақтылығы жасушалардың тіршілікке қабілеттілігінің, организмдердің эволюциялық тұрақтылығының және олардың функционалдық тұтастығын сақтаудың негізі болып табылады. Эндогенді зақымданулар, әсіресе жасушалық метаболизм нәтижесінде пайда болатын азотты негіздердің тотығу арқылы модификациялануы, ДНҚ құрылымын бұзатын негізгі факторлардың бірі болып саналады. Мутациялардың жиналуын болдырмау үшін жасушалар негіздерді кесіп алып тастау арқылы жүретін репарация жүйесін (BER) қолданады, мұнда ДНҚгликозилазалар шешуші рөл атқарады. Бұл ферменттер зақымданған немесе қате жұптасқан негіздерді танып, оларды алып тастау арқылы репарация реакцияларының каскадын бастайды.

MutY/MUTYH тұқымдасына жататын адениндік ДНҚ-гликозилазалар зақымданған негіздерді тікелей алып тастамай, гуаниннің тотығу зақымдануы нәтижесінде туындайтын репликациялық қателерді түзетуімен ерекшеленеді. Бактерияларда бұл қызметті MutY ферменті атқарса, эукариоттарда оның гомологы – MUTYH орындайды. Бұл ферменттер G:C → T:A типті транзициялық мутациялардың бекітілуінің алдын алып, спонтанды мутагенез деңгейін едәуір төмендетеді.

Осы шолуда геном тұрақтылығын сақтаудағы ДНҚ-гликозилазалардың рөлі қарастырылып, адениндік ДНҚ-гликозилазаның молекулалық механизмдері, оның BER жүйесіндегі орны, эволюциялық консервативтілігі, сондай-ақ биотехнология, молекулалық генетика және қолданбалы зерттеулердегі маңызы талданады.

1. Jackson S.P. DNA-damage response signaling and cancer / S.P. Jackson, J. Bartek // Nature Reviews Molecular Cell Biology. – 2019. – Vol. 20, № 4. – P. 197-214. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0135-3.

2. Hoeijmakers J.H.J. DNA damage, aging, and cancer / J.H.J. Hoeijmakers // New England Journal of Medicine. – 2016. – Vol. 377, № 7. – P. 640-649. https://doi.org/10.1056/NEJMra1604219.

3. Markkanen E. Not breathing is not an option: How to deal with oxidative DNA damage / E. Markkanen // DNA Repair. – 2017. – Vol. 59. – P. 82-105. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2017.09.002.

4. Sousa M.M.L. DNA glycosylases in genome maintenance and biotechnology / M.M.L. Sousa, H.E. Krokan, G. Slupphaug // Biotechnology Advances. – 2020. – Vol. 42. – 107579. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2020.107579.

5. Krokan H.E. Base excision repair / H.E. Krokan, M. Bjørås // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. – 2013 (concept updated in recent reviews 2017–2021).

6. Krokan H.E. BER coordination and protein interactions / H.E. Krokan, A.B. Robertson // DNA Repair. – 2017. – Vol. 56. – P. 1-12. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2017.04.002.

7. DNA repair and transcriptional regulation / S. Amente et al // Trends in Genetics. – 2019. – Vol. 35, № 9. – P. 669-682. https://doi.org/10.1016/j.tig.2019.06.002.

8. Lirussi L. DNA Glycosylases Define the Outcome of Endogenous Base Modifications / L. Lirussi, H.L. Nilsen // International Journal of Molecular Sciences. – 2023. – Vol. 24, № 12. – Art. 10307. – https://doi.org/10.3390/ijms241210307.

9. Boiteux S. Repair of 8-oxoG lesions in DNA / S. Boiteux, F. Coste, B. Castaing // Free Radical Biology and Medicine. – 2017. – Vol. 107. – P. 1-12. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.008.

10. Banda D.M. Repair of 8-oxoG:A mismatches by MUTYH / D.M. Banda, C.R.R. Rocha, C.F.M. Menck // Free Radical Biology and Medicine. – 2017. – Vol. 107. – P. 26-35. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.008.

11. Oka S. MUTYH, cancer, and genome instability / S. Oka, J. Leon, D. Tsuchimoto // Mutation Research. – 2021. – Vol. 808. – 108423. https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2021.108423.

12. van Loon B. An 8-oxoG perspective on mitochondrial genome instability / B. van Loon, U. Hübscher // DNA Repair. – 2019. – Vol. 75. – P. 52-60. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2019.02.006.

13. Mullins E.A. Toxicity and repair of oxidative DNA damage / E.A. Mullins, R. Shi, B.F. Eichman // Cellular and Molecular Life Sciences. – 2017. – Vol. 74, № 18. – P. 3367-3387. https://doi.org/10.1007/s00018-017-2478-8.

14. Oka S. DNA glycosylase encoded by MUTYH functions as a molecular switch for programmed cell death under oxidative stress to suppress tumorigenesis / S. Oka, Y. Nakabeppu // Cancer Science. – 2011. – Vol. 102, № 4. – P. 677-682. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2011.01869.x.

15. Van Loon B. Аn 8-oxoG perspective on mitochondrial genome instability / B. van Loon, U. Hübscher // DNA Repair. – 2019. – Vol. 75. – P. 52-60. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2019.02.006.

16. Recent advances in the structural mechanisms of DNA glycosylases / S.C. Brooks et al // Biochimica et Biophysica Acta – Proteins and Proteomics. – 2013. – Vol. 1834. – P. 247-271.

17. Human POLβ gene mutation induces a mutator phenotype in mammalian cells / K.A. Donigan et al // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 2016. – Vol. 113. – P. E2951-E2959. https://doi.org/10.1073/pnas.1520466113.

18. Focus on DNA Glycosylases – A Set of Tightly Regulated Enzymes with a High Potential as Anticancer Drug Targets / F. Hans et al // International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – Vol. 21, № 23. – Art. 9226. https://doi.org/10.3390/ijms21239226.

19. Emerging Roles of DNA Glycosylases and the Base Excision Repair Pathway / E.A. Mullins et al // Trends in Biochemical Sciences. – 2019. – Vol. 44, № 9. – P. 765-781. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2019.04.006.

20. Sobol R.W. Mammalian DNA base excision repair: Mechanisms and regulation / R.W. Sobol, S.H. Wilson // Progress in Molecular Biology and Translational Science. – 2020. – Vol. 168. – P. 1- 35. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2019.12.003.

21. Dianov G.L. Mammalian base excision repair: The forgotten archangel / G.L. Dianov, U. Hübscher // Nucleic Acids Research. – 2013. – Vol. 41, № 6. – P. 3483-3490. https://doi.org/10.1093/nar/gkt076stress.

22. Sykora P. Base excision repair in the mammalian brain: Implication for age-related neurodegeneration / P. Sykora, D.M. Wilson, V.A. Bohr // Mechanisms of Ageing and Development. – 2018. – Vol. 174. – P. 19-27. https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.11.001.

23. DNA glycosylases provide antiviral defence in prokaryotes / A.A. Hossain et al // Nature. – 2024. – Vol. 629. – P. 410-416.

24. Single molecule analysis indicates stimulation of MUTYH by UV-DDB through enzyme turnover / S. Jang et al // Nucleic Acids Research. – 2021. – Vol. 49, № 14. – P. 8177-8188. https://doi.org/10.1093/nar/gkab591.

25. 8-Oxoguanine: from oxidative damage to epigenetic and epitranscriptional modification / J.Y. Hahm et al // Experimental & Molecular Medicine. – 2022. – Vol. 54. – P. 1626-1642. https://doi.org/10.1038/s12276-022-00801-x.

26. Dynamics of 8-Oxoguanine in DNA: Decisive Effects of Base Pairing and Nucleotide Context / S.S. Ovcherenko et al // Journal of the American Chemical Society. – 2023. – Vol. 145, № 10. – P. 5201-5213. https://doi.org/10.1021/jacs.3c00421.

27. 8-Oxoguanine DNA Glycosylase1 conceals oxidized guanine in nucleoprotein-associated RNA of respiratory syncytial virus / L. Pan et al // PLoS Pathogens. – 2024. – Vol. 20, № 10. – Article e1012616. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012616.

28. De Rosa M. Roles for the 8-Oxoguanine DNA Repair System in Protecting Telomeres From Oxidative Stress / M. De Rosa, S.A. Johnson, P.L. Opresko // Frontiers in Cell and Developmental Biology. – 2021. – Vol. 9. – Article 758402. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.758402.

29. Cellular Repair of Synthetic Analogs of Oxidative DNA Damage Reveals a Key Structure–Activity Relationship of the Cancer Associated MUTYH DNA Repair Glycosylase / S.G. Conlon et al // ACS Central Science. – 2024. – Vol. 10, № 2. – P. 291-301. https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00784.

30. OGG1 and MUTYH repair activities promote telomeric 8-oxoguanine induced senescence in human fibroblasts / M. De Rosa et al // Nature Communications. – 2025. – Vol. 16. – Article 893. https://doi.org/10.1038/s41467-025-00345-2.

31. Structure of the mammalian adenine DNA glycosylase MUTYH: insights into the base excision repair pathway and cancer / T. Nakamura et al // Nucleic Acids Research. – 2021. – Vol. 49, № 12. – P. 7154-7163. https://doi.org/10.1093/nar/gkab492.

32. Energetic preference of 8-oxoG eversion pathways in a DNA glycosylase / C. Bergonzo et al // Journal of the American Chemical Society. – 2011. – Vol. 133, № 37. – P. 14504-14506. https://doi.org/10.1021/ja205142d.

33. Cellular repair of synthetic analogs of oxidative DNA damage reveals a key structure–activity relationship of the cancer-associated MUTYH DNA repair glycosylase / S.G. Conlon et al // ACS Central Science. – 2024. – Vol. 10, № 2. – P. 291-301. https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00784.

34. Embryonic lethal phenotype reveals a function of TDG in maintaining epigenetic stability / S. Cortellino et al // Nature. – 2011. – Vol. 470, № 7334. – P. 419-423. https://doi.org/10.1038/nature09672.

35. Dalton S.R. DNA demethylation by TDG / S.R. Dalton, A. Bellacosa // Epigenomics. – 2012. – Vol. 4, № 4. – P. 459-467. https://doi.org/10.2217/epi.12.36.

36. Helicobacter pylori infection downregulates the DNA glycosylase NEIL2, resulting in increased genome damage and inflammation in gastric epithelial cells / I.M. Sayed et al // Journal of Biological Chemistry. – 2020. – Vol. 295, № 32. – P. 11082-11098. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.013933.

37. Novel roles of DNA glycosylases in neurodegenerative diseases and aging / V. Tiwari et al // Neural Regeneration Research. – 2025. – Vol. 21, № 5. – P. 1991-1992. https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01588.

38. DNA repair glycosylase hNEIL1 triages damaged bases via competing interaction modes / Liu Menghao et al // Nature Communications. – 2021. – Vol. 12. – Article 4108. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24431-y.