РОЛЬ ДНК-ГЛИКОЗИЛАЗ В ПОДДЕРЖАНИИ СТАБИЛЬНОСТИ ГЕНОМА

Стабильность генома имеет основополагающее значение для жизнеспособности клеток, эволюционной стабильности организмов и сохранения их функциональной целостности. Эндогенные повреждения, в частности окислительная модификация азотистых оснований, возникающая в результате клеточного метаболизма, являются одним из основных факторов, нарушающих структуру ДНК. Чтобы предотвратить накопление мутаций, клетки используют систему репарации эксцизией оснований (BER), в которой ДНК-гликозилазы играют ключевую роль. Эти ферменты распознают и удаляют поврежденные или несоответствующие основания, тем самым инициируя каскад реакций репарации.

Аденин ДНК-гликозилазы, принадлежащие к семейству MutY/MUTYH, уникальны тем, что они не удаляют поврежденные основания напрямую, а скорее исправляют ошибки репликации, возникающие в результате окислительного повреждения гуанина. У бактерий эту функцию выполняет фермент MutY, тогда как у эукариот – его гомолог MUTYH. Эти ферменты предотвращают закрепление мутаций перехода G:C → T:A, тем самым значительно снижая уровень спонтанного мутагенеза.

В данном обзоре обсуждается роль ДНК-гликозилаз в поддержании геномной стабильности, особое внимание уделяется молекулярным механизмам функционирования аденин-ДНК-гликозилаз, их месту в системе BER, эволюционной консервативности, а также их значению в биотехнологии, молекулярной генетике и прикладных исследованиях.

1. Jackson S.P. DNA-damage response signaling and cancer / S.P. Jackson, J. Bartek // Nature Reviews Molecular Cell Biology. – 2019. – Vol. 20, № 4. – P. 197-214. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0135-3.

2. Hoeijmakers J.H.J. DNA damage, aging, and cancer / J.H.J. Hoeijmakers // New England Journal of Medicine. – 2016. – Vol. 377, № 7. – P. 640-649. https://doi.org/10.1056/NEJMra1604219.

3. Markkanen E. Not breathing is not an option: How to deal with oxidative DNA damage / E. Markkanen // DNA Repair. – 2017. – Vol. 59. – P. 82-105. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2017.09.002.

4. Sousa M.M.L. DNA glycosylases in genome maintenance and biotechnology / M.M.L. Sousa, H.E. Krokan, G. Slupphaug // Biotechnology Advances. – 2020. – Vol. 42. – 107579. https://doi.org/10.1016/j.biotechadv.2020.107579.

5. Krokan H.E. Base excision repair / H.E. Krokan, M. Bjørås // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. – 2013 (concept updated in recent reviews 2017–2021).

6. Krokan H.E. BER coordination and protein interactions / H.E. Krokan, A.B. Robertson // DNA Repair. – 2017. – Vol. 56. – P. 1-12. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2017.04.002.

7. DNA repair and transcriptional regulation / S. Amente et al // Trends in Genetics. – 2019. – Vol. 35, № 9. – P. 669-682. https://doi.org/10.1016/j.tig.2019.06.002.

8. Lirussi L. DNA Glycosylases Define the Outcome of Endogenous Base Modifications / L. Lirussi, H.L. Nilsen // International Journal of Molecular Sciences. – 2023. – Vol. 24, № 12. – Art. 10307. – https://doi.org/10.3390/ijms241210307.

9. Boiteux S. Repair of 8-oxoG lesions in DNA / S. Boiteux, F. Coste, B. Castaing // Free Radical Biology and Medicine. – 2017. – Vol. 107. – P. 1-12. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.008.

10. Banda D.M. Repair of 8-oxoG:A mismatches by MUTYH / D.M. Banda, C.R.R. Rocha, C.F.M. Menck // Free Radical Biology and Medicine. – 2017. – Vol. 107. – P. 26-35. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.008.

11. Oka S. MUTYH, cancer, and genome instability / S. Oka, J. Leon, D. Tsuchimoto // Mutation Research. – 2021. – Vol. 808. – 108423. https://doi.org/10.1016/j.mrrev.2021.108423.

12. van Loon B. An 8-oxoG perspective on mitochondrial genome instability / B. van Loon, U. Hübscher // DNA Repair. – 2019. – Vol. 75. – P. 52-60. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2019.02.006.

13. Mullins E.A. Toxicity and repair of oxidative DNA damage / E.A. Mullins, R. Shi, B.F. Eichman // Cellular and Molecular Life Sciences. – 2017. – Vol. 74, № 18. – P. 3367-3387. https://doi.org/10.1007/s00018-017-2478-8.

14. Oka S. DNA glycosylase encoded by MUTYH functions as a molecular switch for programmed cell death under oxidative stress to suppress tumorigenesis / S. Oka, Y. Nakabeppu // Cancer Science. – 2011. – Vol. 102, № 4. – P. 677-682. https://doi.org/10.1111/j.1349-7006.2011.01869.x.

15. Van Loon B. Аn 8-oxoG perspective on mitochondrial genome instability / B. van Loon, U. Hübscher // DNA Repair. – 2019. – Vol. 75. – P. 52-60. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2019.02.006.

16. Recent advances in the structural mechanisms of DNA glycosylases / S.C. Brooks et al // Biochimica et Biophysica Acta – Proteins and Proteomics. – 2013. – Vol. 1834. – P. 247-271.

17. Human POLβ gene mutation induces a mutator phenotype in mammalian cells / K.A. Donigan et al // Proceedings of the National Academy of Sciences USA. – 2016. – Vol. 113. – P. E2951-E2959. https://doi.org/10.1073/pnas.1520466113.

18. Focus on DNA Glycosylases – A Set of Tightly Regulated Enzymes with a High Potential as Anticancer Drug Targets / F. Hans et al // International Journal of Molecular Sciences. – 2020. – Vol. 21, № 23. – Art. 9226. https://doi.org/10.3390/ijms21239226.

19. Emerging Roles of DNA Glycosylases and the Base Excision Repair Pathway / E.A. Mullins et al // Trends in Biochemical Sciences. – 2019. – Vol. 44, № 9. – P. 765-781. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2019.04.006.

20. Sobol R.W. Mammalian DNA base excision repair: Mechanisms and regulation / R.W. Sobol, S.H. Wilson // Progress in Molecular Biology and Translational Science. – 2020. – Vol. 168. – P. 1- 35. https://doi.org/10.1016/bs.pmbts.2019.12.003.

21. Dianov G.L. Mammalian base excision repair: The forgotten archangel / G.L. Dianov, U. Hübscher // Nucleic Acids Research. – 2013. – Vol. 41, № 6. – P. 3483-3490. https://doi.org/10.1093/nar/gkt076stress.

22. Sykora P. Base excision repair in the mammalian brain: Implication for age-related neurodegeneration / P. Sykora, D.M. Wilson, V.A. Bohr // Mechanisms of Ageing and Development. – 2018. – Vol. 174. – P. 19-27. https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.11.001.

23. DNA glycosylases provide antiviral defence in prokaryotes / A.A. Hossain et al // Nature. – 2024. – Vol. 629. – P. 410-416.

24. Single molecule analysis indicates stimulation of MUTYH by UV-DDB through enzyme turnover / S. Jang et al // Nucleic Acids Research. – 2021. – Vol. 49, № 14. – P. 8177-8188. https://doi.org/10.1093/nar/gkab591.

25. 8-Oxoguanine: from oxidative damage to epigenetic and epitranscriptional modification / J.Y. Hahm et al // Experimental & Molecular Medicine. – 2022. – Vol. 54. – P. 1626-1642. https://doi.org/10.1038/s12276-022-00801-x.

26. Dynamics of 8-Oxoguanine in DNA: Decisive Effects of Base Pairing and Nucleotide Context / S.S. Ovcherenko et al // Journal of the American Chemical Society. – 2023. – Vol. 145, № 10. – P. 5201-5213. https://doi.org/10.1021/jacs.3c00421.

27. 8-Oxoguanine DNA Glycosylase1 conceals oxidized guanine in nucleoprotein-associated RNA of respiratory syncytial virus / L. Pan et al // PLoS Pathogens. – 2024. – Vol. 20, № 10. – Article e1012616. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1012616.

28. De Rosa M. Roles for the 8-Oxoguanine DNA Repair System in Protecting Telomeres From Oxidative Stress / M. De Rosa, S.A. Johnson, P.L. Opresko // Frontiers in Cell and Developmental Biology. – 2021. – Vol. 9. – Article 758402. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.758402.

29. Cellular Repair of Synthetic Analogs of Oxidative DNA Damage Reveals a Key Structure–Activity Relationship of the Cancer Associated MUTYH DNA Repair Glycosylase / S.G. Conlon et al // ACS Central Science. – 2024. – Vol. 10, № 2. – P. 291-301. https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00784.

30. OGG1 and MUTYH repair activities promote telomeric 8-oxoguanine induced senescence in human fibroblasts / M. De Rosa et al // Nature Communications. – 2025. – Vol. 16. – Article 893. https://doi.org/10.1038/s41467-025-00345-2.

31. Structure of the mammalian adenine DNA glycosylase MUTYH: insights into the base excision repair pathway and cancer / T. Nakamura et al // Nucleic Acids Research. – 2021. – Vol. 49, № 12. – P. 7154-7163. https://doi.org/10.1093/nar/gkab492.

32. Energetic preference of 8-oxoG eversion pathways in a DNA glycosylase / C. Bergonzo et al // Journal of the American Chemical Society. – 2011. – Vol. 133, № 37. – P. 14504-14506. https://doi.org/10.1021/ja205142d.

33. Cellular repair of synthetic analogs of oxidative DNA damage reveals a key structure–activity relationship of the cancer-associated MUTYH DNA repair glycosylase / S.G. Conlon et al // ACS Central Science. – 2024. – Vol. 10, № 2. – P. 291-301. https://doi.org/10.1021/acscentsci.3c00784.

34. Embryonic lethal phenotype reveals a function of TDG in maintaining epigenetic stability / S. Cortellino et al // Nature. – 2011. – Vol. 470, № 7334. – P. 419-423. https://doi.org/10.1038/nature09672.

35. Dalton S.R. DNA demethylation by TDG / S.R. Dalton, A. Bellacosa // Epigenomics. – 2012. – Vol. 4, № 4. – P. 459-467. https://doi.org/10.2217/epi.12.36.

36. Helicobacter pylori infection downregulates the DNA glycosylase NEIL2, resulting in increased genome damage and inflammation in gastric epithelial cells / I.M. Sayed et al // Journal of Biological Chemistry. – 2020. – Vol. 295, № 32. – P. 11082-11098. https://doi.org/10.1074/jbc.RA120.013933.

37. Novel roles of DNA glycosylases in neurodegenerative diseases and aging / V. Tiwari et al // Neural Regeneration Research. – 2025. – Vol. 21, № 5. – P. 1991-1992. https://doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-24-01588.

38. DNA repair glycosylase hNEIL1 triages damaged bases via competing interaction modes / Liu Menghao et al // Nature Communications. – 2021. – Vol. 12. – Article 4108. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24431-y.